大量輸血プロトコル（MTP）のエビデンスヒストリー｜輸血比率から投与時刻と供給体制へ

大量輸血プロトコル（MTP）の研究が、輸血比率から投与時刻と供給体制を問う研究へ変わった過程を年表でたどる。生存者バイアス、比率の無作為化試験、検査誘導、病院前輸血、全血試験を主要な原著で読み、比較条件、臨床への適用と残された課題を考える。

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1. 1979–2003製剤の中身と補充時期を問う

   保存血の研究と希釈モデルが、比較条件と時刻を問う

   [1][2]
2. 2007–2009高比率の期待と生存者バイアス

   軍事医療の観察差を、時間依存解析が問い直す

   [3][4]
3. 2013輸血を時刻つきで比較する

   PROMMTTと実施可能性試験が、早期供給を具体化

   [7][8]
4. 2015比率戦略を無作為化で検証

   PROPPRは止血で良好、全死亡の優越性は示さず

   [11]
5. 2016–2022検査誘導と病院前投与へ

   対照治療や搬送条件で、上乗せ効果の問いが変わる

   [12][13][14][16][18]
6. 2026全血の優越性を直接問う

   SWiFT・TOWARは成分輸血への優越性を示さず

   [19][20]

本文で扱う主要な転機を抜粋した模式図です。年の間隔は比例せず、右へ進むほど治療が優れることを示すものではありません。文献番号から出典へ移動できます。

対象は成人を中心とする外傷性大量出血。一部の試験は16歳以上を組み入れている。小児、産科出血、待機手術の輸血閾値には外挿しない。TICの機序、トラネキサム酸、凝固因子製剤の各試験は別稿で扱い、本稿は製剤比、投与時刻、供給と調整の仕組みに絞る。実務上の起動基準・国内製剤単位は、既存のMTP解説を参照されたい。

調査日：2026年10月2日（日本時間）。確認範囲：2026年10月1日までに公表された資料。研究結果、指針の推奨、本稿の解釈を区別する。これは選択した主要原著をたどるナラティブな解説であり、網羅的なシステマティックレビューではない。

1．古い結論を読む前に 何を輸血していたかを確かめる

1979年のCountsらは、大量輸血を受ける27例を前向きに観察した。用いたのは保存したmodified whole bloodであり、現在の赤血球液だけを投与する蘇生ではない。8例に異常出血が起こり、5例では希釈性血小板減少、3例ではDICが原因と考えられた。著者らは、この製剤による大量輸血へ新鮮血やFFPを追加する必要はないと結論した[1]。

本稿の解釈：この結論を「大量出血で血漿は不要」と切り出すことはできない。基礎となる輸血製剤が違えば、追加する製剤の役割も変わる。昔の研究と現在の診療を比べる最初の作業は、治療名をそろえることではなく、中身と比較対象をそろえることである。また、出血が起きてから欠損を補う考え方と、欠損が進む前に供給する考え方は、介入する時点が違う。

2003年、Hirshbergらは44例のデータで較正した出血・血液希釈のコンピューターモデルを作り、既存の補充法を検討した。モデルではPT延長が早期に現れ、止血に不十分な状態へ進む前に血漿を投与することが重要とされた[2]。これは患者を無作為化した臨床試験ではない。モデルの「最適比率」を、そのまま患者の最適処方にはできない。それでも、検査異常を待ってから補充する手順では間に合わない可能性を、時間を含む問題として示した点に意味があった。

ここで生まれた問いは、凝固因子を補充するか否かだけではない。「いつ補充を始めれば、出血と希釈の進行に追いつけるのか」である。

2．2007年 軍事医療の観察研究が示した大きな差

Borgmanらは米軍の戦闘支援病院で、24時間以内に赤血球10単位以上を受けた246例を後ろ向きに調べた。血漿：赤血球比の中央値が1:8、1:2.5、1:1.4の3群で、死亡率はそれぞれ65%、34%、19%だった。高い血漿比は退院までの生存と独立に関連し、調整オッズ比は8.6（95%信頼区間2.1–35.2）だった[3]。

研究結果として言えるのは、血漿を多く受けた群の生存が良好だったことまでである。担当者があらかじめ患者を各比率へ無作為に割り付けたわけではない。輸血が終了してから累積量を数え、患者を群に分けている。

本稿の解釈：この研究の臨床的な訴求力は大きい。赤血球に加えて血漿を早く供給する仮説を、実際の重症出血患者の転帰へ結びつけたからである。しかし、戦傷の患者構成、搬送経路、止血手段、輸血体制が異なる文民外傷で同じ効果が得られるかは、別途確かめる必要があった。さらに、比率と生存の時間的な順序という問題が残った。

死亡率の差が大きいほど、交絡が小さいとは限らない。むしろ、その差のうちどこまでを血漿の効果と解釈できるかが、次の研究課題になった。

3．2009年 生き延びたから高い比率になった可能性

赤血球が先に届き、血漿や血小板が後から届く状況を考える。早く死亡した患者は、後続の製剤を受ける機会が少なく、最終的には低い血漿：赤血球比に分類されやすい。長く生存した患者は、血漿が追いついて高い比率になりうる。最終比率だけで群分けすると、治療の効果に、治療を受けるまで生存したことの影響が混ざる。

Snyderらは、大量輸血を受けた134例で、この問題を同じデータから検討した。24時間の累積比率を固定値として扱うと、高比率群の死亡リスクは低かった（RR 0.37、95%CI 0.22–0.64）。しかし、比率を時間とともに変わる変数として扱うと、推定値はRR 0.84（0.47–1.50）となり、有意な関連はなくなった[4]。

この結果は、高比率輸血の無効を証明したものではない。小規模な観察研究で信頼区間も広い。一方で、同じ患者を解析しても時間の扱いで結論が大きく変わることは、はっきり示された。

本稿の解釈：ここで修正されたのは、血漿を早く使うという仮説だけではなく、研究の方法である。「24時間で何単位投与されたか」は経過の記述にはなるが、「来院時にどの治療を選ぶべきか」へ直接答える変数にはならない。来院時点では、誰が24時間後まで生存し、どの比率になるかは分からないからである。

同じ注意は「24時間で赤血球10単位以上」という対象の選び方にも必要になる。大量に出血しても、その量へ達する前に死亡した患者が除かれうる。大量輸血を完了した患者の研究と、大量輸血が必要になりそうな患者へ早期介入する研究では、対象集団そのものが異なる。

4．比率の研究と並行して 血液を届ける手順が変わった

2008年のCottonらの研究は、定めた製剤を輸血部門から直ちに、継続して払い出すtrauma exsanguination protocolを評価した。導入後94例と導入前117例を比較し、調整後の死亡オッズ低下と製剤使用量の減少を報告した[5]。ただし導入前後の比較であり、比率、供給速度、チームの行動などの寄与を分離できない。

同年のO’Keeffeらは、MTP導入後132例を過去の46例と比較した。製剤使用量と供給の所要時間は減った一方、死亡率は約50%のままで有意な改善を認めなかった。このプロトコルには遺伝子組換え活性型第VII因子も含まれており、現在の標準手順として再現するための記述ではない[6]。

本稿の解釈：両研究を「MTPを導入すれば死亡率が下がる」と一括りにするのは粗い。共通する重要な変化は、医師が製剤を一つずつ追加注文する方式から、次の需要を見越して輸血部門が準備を進める方式へ移ったことである。MTPという介入には、製剤選択と同時に、情報伝達と物流の変更が含まれる。

したがってMTPの評価で、患者の24時間累積比率だけを測っても十分ではない。発動から最初の製剤まで、最初の赤血球から血漿・血小板まで、追加パックまでの時間が、設計した介入を実際に届けられたかを示す。供給を速くできたことと死亡を減らせたことは、分けて検証すべき成果である。

5．PROMMTT 輸血を時刻つきで観察する

PROMMTTは米国10施設の前向き観察研究だった。来院後30分以上生存し、6時間以内に赤血球を受けた1,245例のうち、24時間以内に合計3単位以上の製剤を受けた905例を主解析に含めた。蘇生中の輸血時刻を記録し、時間依存性を考慮したモデルで院内死亡との関連を調べた[7]。

最初の6時間では、血漿：赤血球比の上昇は調整HR 0.31（95%CI 0.16–0.58）、血小板：赤血球比の上昇は0.55（0.31–0.98）で死亡の少なさと関連した。24時間生存した患者では、その後の死亡と比率の関連は認められなかった[7]。

本稿の解釈：重要なのは、単に高比率に有利な数値が再び出たことではない。治療が刻々と変わり、早期には出血、後期には他の死因の影響が大きくなることを、解析の中へ取り込んだ点である。全期間に一つの比率、一つの効果を当てはめる見方から前進した。

それでも、時間依存モデルは無作為化の代わりにはならない。重症度や出血の変化が、次に使う製剤と死亡の両方へ影響する。さらに来院30分以内の死亡は対象に入っていない。PROMMTTは、早期の高い比率という仮説を支持し、次の試験で比べる治療と時間帯を具体化した研究として読むのが妥当である。

6．無作為化の前に処方を実行できるかが問われた

2013年のNascimentoらの単施設試験は、低血圧と出血があり大量輸血が予測された78例を、固定比率1:1:1と検査結果に基づく輸血へ割り付けた。主要目的は実施可能性だった。評価可能例で1:1:1を達成した割合は57%対6%、血漿の廃棄は払い出した単位の22%対10%で、固定比率群に多かった。28日死亡とARDSのない生存日数に有意差はなかった[8]。

この小規模試験から死亡に対する優劣を決めることはできない。しかし、比率を指示すれば比率どおりに投与できる、という前提を点検した点は重要である。血漿を先回りして準備すると、届く速さだけでなく、不要になった製剤の扱いも問題になる。

PROPPRの試験設計報告は、活動性出血の間に患者を組み入れ、決めた比率の製剤を供給する手順を記述している[9]。関連する輸血部門の報告では、12施設中11施設が、解凍済みのユニバーサルドナー血漿6単位を依頼後10分以内に一貫して届けることができた[10]。

本稿の解釈：この供給体制は、試験の裏方というだけではない。高比率群だけ準備に時間がかかれば、比率を比較するつもりが「量は多いが遅い治療」と「量は少ないが早い治療」の比較になる。比較したい要素以外をできるだけそろえるために、輸血部門の準備と搬送を整える必要があった。

7．PROPPRで支持されたことと 確立しなかったこと

2015年のPROPPRは、北米12施設で大量輸血が予測された重症外傷680例を、血漿：血小板：赤血球の1:1:1群338例と1:1:2群342例へ割り付けた。主要評価項目は24時間と30日の全死亡という二つである[11]。

評価項目	1:1:1	1:1:2	群間差と不確実性
24時間全死亡（共同主要評価）	12.7%	17.0%	−4.2ポイント、95%CI −9.6～1.1、P=.12
30日全死亡（共同主要評価）	22.4%	26.1%	−3.7ポイント、95%CI −10.2～2.7、P=.26
24時間以内の失血死（副次的結果）	9.2%	14.6%	−5.4ポイント、95%CI −10.4～−0.5、P=.03
解剖学的止血の達成（副次的結果）	86.1%	78.1%	P=.006

全死亡の優越性は示されず、失血死と止血達成は1:1:1群で良好だった。したがって、「1:1:1で死亡が減った」と評価項目を省略することも、「主要評価が陰性だから何も得られなかった」とすることも、結果の一部を捨てている。信頼区間には臨床的に意味を持ちうる利益と、差がない可能性の両方が残る[11]。

比べたのは製剤の最終集計だけではない

試験の供給設計では、1:1:1は最初のパックから血小板を含み、1:1:2では最初のパックに血小板がなく、次のパックから加わる[9][11]。そのため、血漿量、血小板量、血小板の開始時刻を個別に切り離した試験ではない。「どの成分がどれだけ効いたか」までは答えられない。

また、比較群も早期から血漿を使う戦略だった。血漿を長時間待つ治療との比較や、固定比率と最初から検査だけで決める戦略の比較ではない。介入終了後には両群とも各施設の検査に基づく治療へ移り、1:1:2群でも累積比率が1:1:1へ近づいた[11]。24時間の合計だけ見て治療群の差を説明すると、出血中の違いが薄まる。

本稿の解釈：PROPPRが臨床へ残したのは、すべての患者を最後まで一つの比率に固定する根拠ではない。活動性出血の早期に、血漿と血小板を赤血球と並行して届ける供給戦略を検証した結果である。止血に関する副次的結果は重要だが、全死亡に対する優越性の代用にはならない。この二つを同時に保持したまま、初期の院内パックを設計する必要がある。

8．検査誘導へ進んでも 比較対象を見失わない

固定比率で初期供給を整えると、次は患者ごとの欠損にどう合わせるかが問われる。ここでも「個別化すれば良い」という合理性と、転帰改善の証明は別である。

Gonzalezらの2016年の単施設試験は、MTPを起動した111例をTEG誘導56例と従来の凝固検査誘導55例で比較した。割付は、あらかじめ定めた週ごとの交互割付だった。主要評価は28日生存で、死亡は11例（19.6%）対20例（36.4%）、生存曲線のlog-rank P=.032だった[12]。小規模・単施設で、割付の予測可能性を含む方法上の限界もある。他施設の異なる手順で同じ効果が得られるかが課題になった。

ITACTICは欧州7施設で、経験的な大出血プロトコルにVHA（粘弾性検査）またはCCT（標準凝固検査）に基づく追加治療を組み合わせた。解析396例で、受傷24時間後に生存し、かつ大量輸血に至らなかった割合は67%対64%（OR 1.15、95%CI 0.76–1.73）。28日死亡も25%対28%（OR 0.84、0.54–1.31）で差を示せなかった[13]。

これは「固定比率だけ」と「VHAだけ」の比較ではない。両群に経験的な製剤投与と止血治療があり、対照群にも検査に基づく積極的な補正があった。著者らは、予測した主要評価の差13ポイントに対し実際は約3ポイントだったこと、無作為化前からの経験的治療などを限界に挙げている[13]。

本稿の解釈：一つの機器が有効かという問いを、診断結果が出て、製剤が指示され、実際に投与される一連の過程へ戻して読む必要がある。対照群がすでに迅速で有効な治療を受けていれば、新しい検査の上乗せ効果は小さくなりうる。ただし、それをもって潜在的な利益が必ず存在すると説明することもできない。ITACTICは優越性を示さず、同等性を証明した試験でもない。

9．PAMPer COMBAT RePHILLが問うた病院前という時間帯

血液を病院内で早く届ける次には、到着前から投与する問いが生まれる。しかし、院外輸血という名前が同じでも、運ぶ患者、移動時間、比較群の蘇生、投与する製剤は同じではない。

2018年のPAMPerは、出血性ショックの危険がある航空搬送患者501例を対象とした多施設クラスター無作為化試験だった。血漿群230例と標準治療群271例で、主要評価の30日死亡は23.2%対33.0%、差−9.8ポイント（95%CI −18.6～−1.0、P=.03）だった[14]。血漿2単位を追加する設計で、標準治療は各航空医療サービスの既存手順に従い、赤血球を使用できるサービスも含んでいた[15]。

同年のCOMBATは、都市部の短い陸路搬送で血漿と生理食塩液を比較した。144例を無作為化し、適格性を満たすas-treated解析は125例だった。搬送時間の中央値は血漿群19分、対照群16分。28日死亡は15%対10%（P=.37）で、生存利益を示さなかった[16]。

本稿の解釈：この二つの結果から直ちに「航空なら有効、陸路なら無効」とは言えない。搬送手段は、治療開始から院内輸血までの時間、損傷機転、重症度、治療内容をまとめて表してしまう。異なる試験間の差は、患者を搬送時間ごとに無作為化した結果ではない。

両試験626例を統合した事後解析は、20分を超える搬送で病院前血漿が有利という仮説を提示した[17]。臨床的に理解しやすい仮説だが、20分を普遍的な導入・非導入の境界とする前向き検証ではない。事後解析で見つかった条件を、最初から確定していた適応へ読み替えないことが重要である。

2022年のRePHILLは英国4つの病院前救急サービスで、16歳以上の外傷性出血性ショック432例を、赤血球と凍結乾燥血漿を各最大2単位、または生理食塩液最大1 Lへ割り付けた。主要評価は死亡または乳酸クリアランス不良の複合で、評価可能例では64%対65%（調整リスク差−0.025ポイント、95%CI −9.0～9.0、P=.996）。予定490例に届く前に、COVID-19の影響で募集が終了した[18]。

RePHILLはPAMPerと製剤も主要評価も異なる。複合評価の不良を、死亡率そのものと記載してはいけない。これらを通じて得られるのは、病院前へ血液を持ち出す効果が、製剤名だけで一律には決まらないという理解である。病院到着までに何をどれだけ前倒しでき、対照となる体制では何が行われているかを具体的に確かめる必要がある。

10．2026年 全血の優越性を直接問う段階へ

全血を選ぶ臨床的な発想には、複数の成分を一つの製剤として扱うことへの期待がある。ただし、準備・搬送・投与が扱いやすいことと、死亡を減らすことは異なる評価項目である。

SWiFTは2026年3月17日にオンライン公開された、イングランドの10航空救急サービスで行われた非盲検優越性試験である。病院前の全血最大2単位と、赤血球・血漿を各最大2単位の標準治療を比較した。942例の無作為化後、非外傷性出血や外傷性心停止を除いた616例を解析した。無作為化後24時間以内の死亡または大量輸血は48.7%対47.7%（RR 1.02、95%CI 0.80–1.31）で優越性は示されなかった。ここで大量輸血は、血液成分・製剤の合計10単位以上という定義である[19]。

同年5月18日公開のTOWARは、米国44航空医療拠点を月ごとの治療ブロックで割り付け、O型全血最大2単位と、必要に応じた成分輸血（血漿、赤血球、または両方）を比較した。対象1,020例のうち主解析993例で、無作為化後30日全死亡は25.9%対20.5%（調整OR 1.24、95%CI 0.87–1.76、P=.24）だった[20]。

本稿の解釈：両試験は、血液を何も使わない治療に対する全血の試験ではない。病院前にすでに成分を投与できる体制で、限られた量の全血へ置き換える利益を問うている。したがって「全血と成分は同等」「全血は院内でも無効」とまでは言えない。同時に、既存の観察研究や生理学的な説明を理由に、RCTが示さなかった生存優越性を主張することもできない。

また、SWiFTの大量輸血という評価を、赤血球10単位以上と定義したITACTICなどと同じ出来事として比べてはならない。全血研究を読むときには、製剤の種類と投与量に加え、輸血量を何で数えたかも検討に含める必要がある。

11．現在の指針に残った 初期供給と継続治療の区別

指針：欧州外傷出血ガイドライン第6版（2023）は、大量出血が予測される患者の初期管理に、フィブリノゲン濃縮製剤またはクリオプレシピテートと赤血球、あるいは必要に応じてFFP：赤血球比少なくとも1:2という二つの戦略を挙げる（ともに1C）。高い血小板：赤血球比を提案し（2B）、継続する蘇生は標準凝固検査とVEMのいずれか、または両方で導く目標指向型戦略とする（1B）[21]。

これは一つの最適比率を最後まで守るという推奨ではない。また、この指針の発行は2026年の全血RCTより前であり、それらを評価して作られた推奨ではない。海外の推奨と、日本で使える製剤・単位・承認範囲を同一視することもできない。

ACS TQIPの2014年の指針も、開始だけでなく、検査が得られた後の目標指向型治療、出血制御後の切り替え・終了、輸血部門への連絡を扱っている[22]。歴史的に比率が注目された一方で、運用の中には早い段階から「いつ固定的な供給をやめるか」という課題が含まれていた。

本稿の解釈：MTPの更新では、パックの中身を変えるだけでなく、次の三つを分けて評価したい。

1. 発動と供給：対象をどの時点で見つけ、各製剤をいつ患者へ届けられたか
2. 再評価と調整：結果が返り、出血の状況を判断し、投与を変更するまでに何が起きたか
3. 患者の転帰：止血、早期の失血死、全死亡、合併症を、あらかじめ定めた時点でどう評価したか

この一覧は本稿による研究の読み方の整理であり、そのまま検証済みの臨床アルゴリズムではない。

結語 比率の数字の後ろにある比較を読む

MTPの研究史は、印象的な死亡率差を示す観察研究から始まり、時間による偏りを認識し、治療を実際に届けられる条件を整え、早期の戦略を無作為化して比べる方向へ進んできた。さらに、検査を追加する効果、病院前へ投与を早める効果、全血へ製剤を置き換える効果へと、比較する問いが分かれた。

次の論文を読む際には、結論の「有意差あり・なし」の前に四つを確かめたい。患者は何を条件に選ばれたか。比較群にもどんな治療があったか。介入が届いたのはいつか。改善したのは事前に定めた主要評価か、それ以外の結果か。

それが分かれば、1:1:1という表記にも、VEMにも、全血にも、研究が支持した範囲とまだ答えていない範囲を置き分けられる。MTPを改める際に引き継ぐべきなのは、比率だけでなく、この比較の精度である。